Yapay Nükleik Asitler - XNA
Yazar: Biyolog Talap TALAPOV

 

XNA-Xeno Nükleik Asitler; 1990’lı yıllarda kullanıma sunularak, FDA tarafından onaylanan bazı ilaçların yapısında bulunmaktadır. Buna en güzel iki örnek olarak Vitravene ve Kynamro verilebilir.


Şekil 1: Kynamro yapısı

Kynamro; genetik hiperkolisterolemi hastalığının tedavisinde kullanılmaktadır. Bu ilacın yapısındaki nükleotidlerin fosfat grubuna bir oksijen atomu yerine kükürt atomunun eklenmesi ile 20 nükleotidlik makromolekülün omurgasını nükleazlara karşı dayanıklı hale getirmekte ve ilacın hedefe özel olmasını sağlamaktadır. İlacın icadı sırasında bazı problemler ile karşılaşılmıştır. Bunlardan en önemlisi ilacın hedef mRNA ile komplementer olması halinde oluşan çift zincirli yapının da nükleazlara dayanıklı olmasıydı. Bu engeli aşmak için 20 nükleotidlik zincirin ortasındaki 10 nükleotid doğal DNA olacak şekilde inşa edilmiştir.


Peki bu ilaçların tehlikeleri ve/veya eksik yönleri var mıdır? Elbette ki her ilacın yan etkisi vardır. İlacın toksisitesi sadece doz aşımlarında görülmekte ve günümüzde hala kullanıldığı bilinmektedir. XNA’ların avantajları ne diye soracak olursanız cevap; vücut içindeki etkisinin uzun süreli olmasında gizlidir. Bilindiği üzere in-vitro koşullarda elde edilen DNA ve RNA’ların yapısında bulunan fosfat, azotlu baz (Adenin, Guanin, Timin, Sitozin, Urasil) ve şeker grubundaki (Deoksiriboz ve Riboz) modifikasyonlar ile yeni bileşikler yani XNA’lar ortaya çıkmaktadır.

Fosfat omurgasının modifikasyonlarının yanı sıra şeker ve azotlu bazların modifikasyonları icat edilen nükleotid zincirlerine farklı özellikler kazandırmaktadır. Nükleazlara karşı dayanıklılık, hücreler arası ve hücre içinde yapının stabil kalması, düşük konsantrasyonlarda aktif olması ve buna benzer birçok özellik oluşturabilir. Ek olarak; bazı modifikasyonlar karaciğer toksisitesi, bağışıklık sistemi yanıtının tetiklenmesi ve düşük farmakokinetik özelliklerin etkilenmesi gibi sorunlara sebep olabilmektedirler. Bu nedenlerden dolayı uygulanacak modifikasyonların seçiminde dikkat edilmesi gerekmektedir.

XNA’lı ilaçların diğer önemli yanı ise; yüksek spesifiteye sahip olmasıdır. Bu özellik nedeniyle birçok genetik hastalığın tedavisinde kullanılabilme potansiyeline sahiptirler. mRNA, miRNA ve splicing mutasyonlarına karşı, hastalığa neden olan genlerin transkriptlerine bağlanarak onları baskılamakta kullanılabilen XNA’lı ilaçlar üzerinde çalışmalar halen devam etmektedir.

İlaç sanayisinin bir dalı olarak Aptamer moleküllerinin kullanımı XNA temel alınarak inşa edilmektedir. Yüksek spesifiteye sahip olan bu moleküller, nükleik asit yapısında yer alan polimerlerdir. Hedef molekülün (protein, şeker, amino asit vb.) saflaştırılmasında ve inhibisyonunda kullanılmaktadırlar. XNA’lar aptamerlere dayanıklılık gibi daha önce bahsettiğimiz birçok özellik kazandırmakta, polimerin spesifitesini ve bağlanma özelliğini daha da arttırmaktadır. Pegaptanib ilacı aptamer bazlı ilk ilaçtır ve vasküler endotelyal büyüme faktörüne bağlanarak onu inhibe etmektedir. Bunun dışında HIV’in sebep olduğu AIDS hastalığının tedavisinde kullanılabilecek aptamerler üzerinde çalışmalar devam etmekte, hatta başarılı sonuçların elde edildiği bilinmektedir. Güncel olarak HIV-1RT enzimine bağlanarak onu baskılayan aptamerlerin de sentezlendiği yapılan çalışmalar kapsamında belirlenmiştir.


KAYNAKLAR

1- Morihiro, K., Kasahara, Y., Obika, S. (2017). Biological applications of xeno nucleic acids. Molecular BioSystems, 13(2), 235-245

© 2018 Bilim Kuşu dergisi Her Hakkı Saklıdır.

Dergimizde yayınlanan makaleler açık kaynaklı olup yasal bir telif söz konusu ise lütfen bize bildiriniz.

Sitemizde ve dergimizde yer alan tüm yazıların sorumluluğu yazarlara aittir.

Sosyal medyada bizi takip edin.

Tasarım ve Uygulama: Memsidea